Mattia Pascal vive a Miragno, un immaginario paesino ligure. Una serie di eventi sfortunati segnano la sua vita. Il padre muore, lasciando la famiglia in povertà. Lui si trova costretto a sposare Romilda, una donna che non ama. Inoltre, deve subire la presenza costante e opprimente della suocera, la signora Pescatore. La sua esistenza viene ulteriormente complicata quando la madre e la sorella insistono per investire i pochi risparmi familiari in un'affaristica avventura, che fallisce miseramente.
La routine quotidiana di Mattia viene scossa da un'eredità inaspettata che gli giunge dallo zio materno, il quale aveva raccolto una piccola fortuna a Monte Carlo. Con questi nuovi mezzi, Mattia lascia il lavoro nella biblioteca comunale e si reca nella stessa città del gioco e del vizio, sperando di cambiare la propria vita. A Monte Carlo, Mattia prova la sua fortuna al casinò, vincendo una cifra considerevole che gli permette di vivere liberamente per qualche tempo.
Mentre Mattia è fuori da Miragno, un tragico evento si verifica: due corpi non identificati vengono ritrovati e uno di questi è creduto essere il suo. Approfittando di questo malinteso e spinto dal desiderio di sfuggire alla sua vita passata, Mattia decide di non far sapere a nessuno che è ancora vivo e così inizia la sua nuova esistenza come "Adriano Meis", lasciando dietro di sé la moglie e i problemi passati.
Come Adriano, si stabilisce in una pensione a Roma, dove incontra una varietà di personaggi stravaganti che contribuiscono a una sorta di rinascita intellettuale e spirituale. Tra questi, si lega in particolare a una giovane donna, Adriana, verso la quale sviluppa un affetto profondo, ma mai pienamente dichiarato a causa delle sue complicazioni personali. Mentre si sforza di costruire una nuova identità e una nuova vita, Mattia/Adriano si trova ad affrontare i limiti e le complicazioni di vivere come un uomo "morto", sfidando le questioni legali e morali che tale condizione comporta.
La vita di Adriano Meis procede tra alti e bassi mentre cerca di consolidare la sua nuova identità. La libertà da Mattia Pascal gli consente di esplorare nuove possibilità, ma gli porta anche nuovi dilemmi morali e esistenziali. La situazione si complica ulteriormente quando Adriano rischia di essere riconosciuto da persone del suo passato. Il timore di essere scoperto lo spinge a farsi operare per correggere il proprio strabismo, per distanziarsi ancora di più dall'aspetto di Mattia Pascal. Questo cambiamento fisico, però, non basta a garantirgli la pace interiore.
Adriano si trova coinvolto in una serie di disavventure che lo portano a rimpiangere la sua vita passata. Durante una seduta spiritica, Adriano viene derubato da Scipione, un personaggio losco che gli sottrae una grossa somma di denaro. La sua reazione al furto è passiva, determinata dalla paura di rivelare la sua vera identità se dovesse denunciare il fatto alla polizia. In seguito, viene sfidato a duello da Bernaldez, un conoscente, a causa di un alterco, ma anche in questo caso evita il confronto per non attirare attenzioni indesiderate.
Il culmine della sua disperazione si raggiunge quando Adriano si trova sul Ponte Margherita e considera il suicidio. In quel momento cruciale, decide di liberarsi definitivamente di "Adriano Meis" e ritornare a essere Mattia Pascal. Inscena il suicidio di Meis lasciando le sue appartenenze sul ponte e torna a Miragno per riconquistare Romilda.
A Miragno, scopre che Romilda si è risposata con Pomino, il loro vecchio amico, e ha una figlia. Si presenta inizialmente come un fantasma, provocando terrore, ma la vista della bambina lo smuove. Pur avendo la possibilità di riaffermare la sua identità e di sconvolgere la vita di Romilda e Pomino, Mattia sceglie di non farlo. La decisione di Mattia è profondamente altruista: pur soffrendo per la perdita di Romilda, riconosce che il suo ritorno causerebbe solo dolore e caos.
Mattia decide quindi di vivere ai margini della società, tornando a lavorare nella biblioteca di Miragno sotto la protezione di don Eligio. Inizia a redigere la sua storia, dedicandovi sei mesi di lavoro meticoloso. La sua vita assume una dimensione quasi spettrale: sebbene viva, per il mondo è come se fosse morto, come testimoniato dalla lapide nel cimitero con il suo nome. E quando gli si chiede chi sia, risponde semplicemente, "Sono il fu Mattia Pascal", un uomo sospeso tra l'essere e il non-essere, che ha trovato nell'invisibilità la sua unica forma di libertà e di prigione.
